Lưu ý của biên tập viên: Phiên họp khoa học thứ 86của Hiệp hội Tiểu đường Hoa Kỳ (ADA) đang được tổ chức tại New Orleans, Hoa Kỳ. Là một trong những hội nghị học thuật quan trọng nhất thế giới về bệnh tiểu đường và chuyển hóa, cuộc họp ADA năm nay chứng kiến nhiều công ty dược phẩm sinh học báo cáo những tiến bộ lâm sàng mới nhất về các liệu pháp hạ đường huyết-thế hệ tiếp theo{3}}. Những phát triển này bao gồm các chất chủ vận thụ thể glucagon-như peptide-1 (GLP-1) với liều lượng ít thường xuyên hơn, cũng như các liệu pháp cơ chế kép- và ba{12}}nhắm vào nhiều con đường truyền tín hiệu incretin và amylin. Thiết kế tác dụng lâu dài, tối ưu hóa độ ổn định, phát triển CMC và khả năng sản xuất có thể mở rộng của thuốc peptide đang trở thành nền tảng quan trọng để thúc đẩy các liệu pháp trao đổi chất thế hệ tiếp theo tại phòng khám và cho bệnh nhân. WuXi TIDES, một công ty con của WuXi AppTec, đã thiết lập nền tảng CRDMO tích hợp cho thuốc peptide, cung cấp dịch vụ tổng hợp cho tất cả các loại peptide, bao gồm peptide tuyến tính, tuần hoàn và peptide biến đổi cao, cũng như các axit amin không tự nhiên, chất liên kết, độc tố và liên hợp peptide-thuốc. Nền tảng này hỗ trợ tất cả các giai đoạn từ khám phá thuốc, phát triển CMC đến sản xuất thương mại, giúp các đối tác thúc đẩy phát triển phương pháp điều trị bệnh chuyển hóa thế hệ tiếp theo một cách hiệu quả hơn, bao gồm cả các liệu pháp liên quan đến GLP-1. Bài viết này chia sẻ với độc giả một số tiến bộ lâm sàng đáng chú ý được trình bày tại Phiên họp khoa học ADA.
Pfizer đã báo cáo kết quả chi tiết từ nhiều nghiên cứu lâm sàng Giai đoạn 2b về berobenatide tại Phiên họp khoa học ADA. Berobenatide là một peptide chủ vận thụ thể GLP-1 đang được nghiên cứu mà Pfizer cho biết có khả năng dùng một lần-hàng tháng. Không giống như hầu hết các loại thuốc GLP-1 hiện nay yêu cầu sử dụng hàng tuần, trọng tâm chính trong quá trình phát triển berobenatide là khám phá các chế độ dùng thuốc ít thường xuyên hơn trong khi vẫn duy trì hiệu quả và khả năng dung nạp, từ đó cải thiện sự thuận tiện và tuân thủ việc quản lý cân nặng lâu dài.
Trong giai đoạn mở rộng mang tính thăm dò của nghiên cứu VESPER-1, các đối tượng dùng berobenatide 2,4 mg một lần{14}}hàng tuần đã giảm cân trung bình gần 16% ở Tuần 32 (không được điều chỉnh cho giả dược), không quan sát thấy tình trạng ổn định tại thời điểm đó. Pfizer tuyên bố rằng dữ liệu từ các nghiên cứu VESPER{18}}1, VESPER-2 và VESPER-3 hỗ trợ việc tiếp tục phát triển berobenatide theo chế độ dùng thuốc hàng tuần và hàng tháng, đồng thời chứng minh khả năng dung nạp thuận lợi đối với các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa và việc ngừng điều trị. Đáng chú ý, nghiên cứu VESPER-2 cũng chỉ ra rằng ở người lớn mắc bệnh béo phì hoặc thừa cân và mắc bệnh tiểu đường loại 2 đồng thời, berobenatide (1,6 mg) mỗi tuần một lần đã đạt được mức giảm 2,2 điểm phần trăm về lượng huyết sắc tố glycated (HbA1c) ở Tuần 28, so với mức giảm 0,2 điểm phần trăm ở nhóm dùng giả dược.
Dựa trên những kết quả này, Pfizer có kế hoạch thúc đẩy một chương trình phát triển rộng rãi-giai đoạn cuối của berobenatide vào năm 2026, bao gồm 10 nghiên cứu Giai đoạn 3 về quản lý cân nặng mãn tính và các bệnh đi kèm liên quan đến béo phì-. Khám phá chỉ định liên quan cũng bao gồm các bệnh liên quan đến béo phì-chẳng hạn như viêm xương khớp đầu gối và chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn.
Sự hiện diện của Roche trong lĩnh vực điều trị béo phì cũng thu hút sự chú ý trong cuộc họp ADA. Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 2 của thuốc điều tra enicepatide của Roche cho thấy rằng những bệnh nhân dùng liều cao nhất đã giảm cân trung bình là 22,7% ở Tuần 48, với hơn một-phần tư đối tượng trong nhóm dùng-liều cao nhất đạt được mức giảm cân ít nhất 30%. Enicepatide là một chất chủ vận thụ thể kép GLP-1/insulinotropic polypeptide phụ thuộc glucose (GIP) được tiêm dưới da một lần-hàng tuần. Cơ sở phát triển của nó nằm ở hoạt động hiệp đồng của nhiều con đường trao đổi chất để nâng cao hơn nữa tiềm năng điều trị.
Nghiên cứu Giai đoạn 2 này thực hiện trên 469 người trưởng thành bị thừa cân hoặc béo phì, đánh giá hiệu quả và độ an toàn của enicepatide ở nhiều mức liều từ 4 mg đến 24 mg so với giả dược. Kết quả cho thấy mối quan hệ đáp ứng-liều rõ ràng và đường cong giảm cân vẫn chưa ở mức ổn định ở Tuần 48. Về mặt an toàn, tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng phụ là 5,9% ở nhóm enicepatid so với 1,3% ở nhóm giả dược; hầu hết các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa đều ở mức độ nhẹ đến trung bình.
Novo Nordisk đã trình bày dữ liệu lâm sàng Giai đoạn 2 của thuốc nghiên cứu zenagamtide tại Phiên họp khoa học ADA. Zenagamtide, còn được gọi là amycretin, là một-chất chủ vận thụ thể amylin và GLP-1 phân tử đơn lẻ đang được phát triển để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 và tình trạng thừa cân hoặc béo phì ở người lớn. So với các chất chủ vận thụ thể GLP-1 đơn thuần, việc nhắm mục tiêu kép của con đường truyền tín hiệu GLP-1/amylin được kỳ vọng sẽ đồng thời ảnh hưởng đến việc kiểm soát đường huyết, điều chỉnh sự thèm ăn và kiểm soát cân nặng, đưa ra một chiến lược kết hợp mới để điều trị bệnh chuyển hóa.
Nghiên cứu phát hiện liều lượng Giai đoạn 2 này-đã đánh giá tính hiệu quả và an toàn của zenagamtide tiêm dưới da một lần-hàng tuần ở người lớn mắc bệnh tiểu đường loại 2. Những bệnh nhân tham gia đã kiểm soát đường huyết không đầy đủ, với HbA1c ban đầu từ 7,0% đến 10,0%, đang dùng metformin liều ổn định và một số cũng đang sử dụng thuốc ức chế SGLT2. Kết quả cho thấy ở Tuần 36, tất cả các nhóm dùng liều zenagamtide đều đạt được mức giảm HbA1c đáng kể về mặt thống kê so với giả dược. Nhóm dùng liều cao nhất (40 mg) đạt được mức giảm HbA1c trung bình ước tính lên tới 1,71 điểm phần trăm, với tới 89,1% đối tượng đạt được mục tiêu điều trị là HbA1c dưới 7% và có tới 76,2% đạt được HbA1c Nhỏ hơn hoặc bằng 6,5%.
Về mặt quản lý cân nặng, zenagamtide cũng cho thấy tác dụng đáng kể. Ở Tuần 36, các đối tượng dùng liều 40 mg đã giảm cân trung bình là 14,6%, so với 2,1% ở nhóm dùng giả dược. Ở các nhóm dùng-liều cao hơn, các nhà điều tra vẫn chưa quan sát thấy mức giảm cân ổn định rõ ràng. Về mặt an toàn, tác dụng phụ thường gặp nhất là phản ứng ở đường tiêu hóa và hầu hết đều ở mức độ nhẹ đến trung bình. Dựa trên những kết quả này, Novo Nordisk có kế hoạch bắt đầu chương trình phát triển lâm sàng Giai đoạn 3 đối với zenagamtide ở người lớn mắc bệnh tiểu đường tuýp 2 vào nửa cuối năm 2026.
Eli Lilly và Company đã trình bày thêm những kết quả tích cực từ các thử nghiệm lâm sàng quan trọng Giai đoạn 3 của retatrutide tại Phiên họp khoa học ADA. Retatrutide là chất chủ vận thụ thể ba hormone glucagon, GIP, GLP-1 và glucagon tiềm năng đầu tiên trong nhóm nghiên cứu. Kết quả thử nghiệm cho thấy retatrutide giúp giảm cân đáng kể đồng thời mang lại những cải thiện có ý nghĩa lâm sàng đối với các tình trạng phổ biến liên quan đến béo phì-chẳng hạn như đau xương khớp đầu gối, chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn từ trung bình-đến{12}}nặng và bệnh tiểu đường loại 2. Kết quả từ các nghiên cứu TRIUMPH{15}}1 và TRANSCEND-T2D-1 đã được trình bày tại Phiên họp khoa học ADA, với kết quả TRANSCEND-T2D-1 được công bố đồng thời trên The Lancet.
TRIUMPH-1 bao gồm một thử nghiệm lâm sàng ở người lớn mắc bệnh béo phì, cùng với hai thử nghiệm lồng ghép: một thử nghiệm dành cho chứng đau do viêm xương khớp đầu gối và một thử nghiệm khác dành cho chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn ở mức độ trung bình-đến nặng. Ở Tuần 80, retatrutide đáp ứng được tiêu chí chính trong mỗi thử nghiệm, giúp giảm cân hiệu quả đồng thời cải thiện đáng kể chứng đau xương khớp đầu gối và chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn. Các đối tượng dùng retatrutide ở liều 9 mg và 12 mg đạt được mức giảm cân trung bình lần lượt là 64,4 pound (25,9%) và 70,3 pound (28,3%). Đáng chú ý, trong số các đối tượng được điều trị bằng retatrutide (12 mg), 65,3% đạt chỉ số khối cơ thể (BMI) dưới 30 và 33,3% đạt chỉ số BMI dưới 25, phạm vi BMI khỏe mạnh. Trong một nghiên cứu mở rộng được chỉ định trước ở những đối tượng có BMI cơ bản lớn hơn hoặc bằng 35, những đối tượng tiếp tục điều trị bằng retatrutide (12 mg) trong tối đa 104 tuần đã giảm được cân nặng trung bình là 85,0 pound (30,3%).
Ngoài việc cải thiện các chỉ số cân nặng, ở những đối tượng bị thoái hóa khớp gối, retatrutide còn làm giảm điểm số dưới thang điểm đau WOMAC từ mức cơ bản là 6,0 lên tới 4,3 điểm (73,1%); ở những đối tượng mắc chứng ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn ở mức độ trung bình-đến{4}}nặng, retatrutide đã làm giảm chỉ số ngưng thở-giảm thở (AHI) từ mức cơ bản là 58,6 sự kiện mỗi giờ xuống tới 36,1 sự kiện mỗi giờ (60,6%).
Điều đáng lưu ý là nhiều liệu pháp nghiên cứu đã nhận được sự chú ý rộng rãi tại Phiên họp khoa học ADA năm nay-bao gồm berobenatide, enicepatide, petrelintide, zenagamtide và retatrutide-đều là các loại thuốc peptide hoặc cải tiến dựa trên thiết kế peptide. Đồng thời, chiến lược nhắm mục tiêu kết hợp của nhiều con đường điều hòa trao đổi chất như GLP-1, GIP, amylin và glucagon cũng đang thúc đẩy thiết kế thuốc peptide hướng tới các cấu trúc phân tử phức tạp hơn và phương thức định lượng-tác dụng dài hơn. Khi ngày càng có nhiều-các liệu pháp trao đổi chất thế hệ tiếp theo tiến vào quá trình phát triển lâm sàng ở giai đoạn cuối-, các nền tảng tích hợp có khả năng thống nhất khả năng khám phá, phát triển và sản xuất đang trở thành những yếu tố hỗ trợ quan trọng để chuyển đổi hiệu quả các kết quả đổi mới. Với tư cách là người thúc đẩy đổi mới dược phẩm, WuXi AppTec đã tận dụng sự phối hợp trên nhiều nền tảng kinh doanh của mình để xây dựng hệ thống R&D thuốc peptide bao gồm việc phát hiện thuốc, nghiên cứu cơ chế, đánh giá dược động học, phát triển và sản xuất, cung cấp sự hỗ trợ toàn diện cho các đối tác.
Nền tảng kinh doanh Sinh học của WuXi AppTec (WuXi Biology) đã xây dựng một giải pháp tích hợp bao gồm việc phát hiện và tối ưu hóa peptide sớm, cung cấp hỗ trợ có hệ thống từ phát hiện hợp chất chì đến phát triển phân tử ứng cử viên. Nền tảng này tích hợp các công nghệ khám phá bổ sung như thư viện phức hợp được mã hóa DNA peptide (DEL) và công nghệ hiển thị (hiển thị thể thực khuẩn và hiển thị mRNA), khám phá hàng nghìn tỷ không gian đa dạng phân tử trong một dự án duy nhất để đạt được khả năng khám phá hợp chất chì peptide hiệu quả. Dựa vào thư viện peptit-được tạo sẵn gồm hơn 300 tỷ phân tử và khả năng thiết kế có khả năng tùy chỉnh cao, nền tảng này hỗ trợ xây dựng các peptit tuyến tính và peptit tuần hoàn, đồng thời có thể đưa vào hàng nghìn axit amin không tự nhiên và nhiều chiến lược tạo vòng để nâng cao tính ổn định phân tử và khả năng tạo dược phẩm. Trong giai đoạn tối ưu hóa "Truy cập{6}}để{7}}Dẫn đầu", WuXi Biology kết hợp giải mã thông lượng-cao, mô hình tính toán và học máy, đồng thời mô tả một cách có hệ thống các đặc tính liên kết, tính thấm, độ ổn định và chức năng thông qua các hệ thống đánh giá sinh lý, sinh hóa, cấu trúc, tế bào và DMPK, tăng tốc quá trình lặp lại mối quan hệ hoạt động (SAR) cấu trúc{9}} và tối ưu hóa hiệu suất peptide. Bằng cách kết nối sâu sắc các công nghệ khám phá, sinh học chức năng và khả năng phát triển tiếp theo, WuXi Biology giúp khách hàng giảm thiểu rủi ro R&D ban đầu và đẩy nhanh quá trình chuyển đổi các đổi mới peptide thành các loại thuốc ứng cử viên lâm sàng.
Dịch vụ phân tích sinh học (BAS) của WuXi AppTec tận dụng nền tảng công nghệ phân tích sinh học hoàn thiện cao để xây dựng giải pháp phân tích có hệ thống hướng tới nhu cầu phát triển của-thuốc peptide thế hệ tiếp theo, giải quyết hiệu quả những thách thức phức tạp của nghiên cứu dược động học và khả năng miễn dịch đối với các phân tử peptide trong các thử nghiệm lâm sàng. Khi trọng lượng phân tử của thuốc peptide tăng lên, sự biến đổi cấu trúc tăng lên gấp bội và các dạng liên hợp ngày càng phức tạp, quá trình phân tích sinh học của chúng phải đối mặt với một loạt thách thức riêng: một mặt, peptide thường thể hiện sự phân bố nhiều trạng thái điện tích-và hiệu suất ion hóa không-đồng nhất trong phân tích sắc ký lỏng-khối phổ song song (LC-MS/MS), dẫn đến phân tán tín hiệu và ức chế ion, do đó ảnh hưởng đến độ nhạy phát hiện và độ bền của phương pháp; mặt khác, peptit có số lượng epitop hạn chế và rất giống với trình tự peptit nội sinh, thường biểu hiện khả năng miễn dịch thấp và gây khó khăn cho việc chuẩn bị kháng thể cụ thể, trong khi các xét nghiệm liên kết phối tử-(LBA) dễ bị can thiệp nội sinh và phản ứng chéo-, làm tăng độ phức tạp của việc đánh giá khả năng miễn dịch. Ngoài ra, những sửa đổi cấu trúc như liên hợp axit béo, PEGylation hoặc phản ứng tổng hợp protein giúp kéo dài-thời gian bán hủy cũng có thể gây ra những rủi ro mới về khả năng sinh miễn dịch (chẳng hạn như kháng thể kháng{10}PEG), đặt ra các yêu cầu cao hơn về phát hiện kháng thể kháng thuốc và kháng thể trung hòa (NAb).
Để giải quyết những điểm khó khăn này của ngành, Dịch vụ phân tích sinh học của WuXi AppTec tích hợp-LC-MS/MS có độ nhạy cao, phép đo phổ khối-chụp miễn dịch, nền tảng ELISA/MSD và các phương pháp phân tích chức năng dựa trên tế bào- để đạt được sự hỗ trợ tích hợp cho phân tích PK, kháng thể kháng-thuốc và đánh giá kháng thể trung hòa (NAb). Bằng cách tối ưu hóa các chiến lược-xử lý trước mẫu, thiết lập các kỹ thuật ghép nối khối phổ thu được-miễn dịch và các phương pháp phân tích từ dưới lên-dựa trên quá trình phân hủy trypsin, độ nhạy phát hiện có thể được cải thiện đáng kể và giảm nhiễu ma trận, chứng tỏ tính đặc hiệu và độ tin cậy tốt của phương pháp trong phân tích các peptit biến đổi phức tạp và các peptit chuỗi dài-. Đồng thời, để giải quyết những khó khăn trong việc phát hiện do khả năng sinh miễn dịch thấp và tính tương đồng cao trong đánh giá khả năng miễn dịch của thuốc peptide, nhóm đã thiết lập một hệ thống đánh giá khả năng miễn dịch theo cấp độ, tích hợp phát hiện kháng thể kháng thuốc bắc cầu, xét nghiệm xác nhận và phân tích hiệu giá, đồng thời kết hợp các chiến lược như phân ly axit (ACE) và tối ưu hóa độ pha loãng cần thiết tối thiểu (MRD) để cải thiện khả năng dung nạp thuốc và độ nhạy phát hiện; bằng cách tối ưu hóa thiết kế thuốc thử được dán nhãn và các điều kiện phương pháp, sự can thiệp nội sinh và liên kết không{12}đặc hiệu được giảm thiểu một cách hiệu quả, đồng thời kết hợp với các phương pháp phân tích NAb chức năng dựa trên tế bào,-có thể đạt được phạm vi bao phủ toàn bộ quy trình từ sàng lọc kháng thể kháng-thuốc đến đánh giá tác dụng trung hòa, từ đó hỗ trợ một cách có hệ thống việc đánh giá rủi ro về khả năng sinh miễn dịch đối với các peptide biến đổi phức tạp và các thuốc peptide liên hợp.
Nền tảng công nghệ phân tích sinh học của WuXi AppTec đã hỗ trợ thành công các nghiên cứu PK lâm sàng và đánh giá khả năng miễn dịch cho-các loại thuốc peptide thế hệ tiếp theo chẳng hạn như chất tương tự GLP-1 và chất tương tự insulin, hình thành các khả năng từ đầu đến cuối bao gồm phát triển phương pháp, xác nhận và thử nghiệm mẫu. Dựa vào các quy trình được tiêu chuẩn hóa và lợi thế tổng hợp nhiều công nghệ, Dịch vụ phân tích sinh học của WuXi AppTec có thể cung cấp cho đối tác khả năng hỗ trợ phân tích sinh học có độ nhạy cao, độ tin cậy cao cho các loại thuốc peptide, thúc đẩy sự phát triển của các liệu pháp peptide cải tiến từ giai đoạn nghiên cứu đến phát triển lâm sàng.